하이드록시클로로퀸과 2가지의 조합

Jul 19, 2023

세포 사멸 발견 8권, 기사 번호: 286(2022) 이 기사 인용

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2-디옥시글루코스(2-DG)는 해당작용을 억제하고 소포체 스트레스(ERS) 경로를 촉진함으로써 항종양 연구에 사용될 수 있지만, 용량 제한 부작용과 보호 자가포식에 의한 암세포의 생존 기회로 인해 임상 적용이 제한됩니다. . 따라서 우리 연구에서는 FDA 승인 자가포식 억제 약물인 하이드록시클로로퀸(HCQ)과 2-DG의 조합이 유망한 치료 전략인지 여부를 조사했습니다. 여기에서 우리는 2-DG와 결합된 HCQ가 다른 개별 약물과 비교하여 생존력과 이동을 더욱 억제하고 유방 종양 세포의 세포사멸을 유도할 수 있음을 보고합니다. 2-DG와 HCQ의 조합은 생체 내에서 이식된 종양 크기와 폐 및 간의 종양 세포 전이를 크게 감소시킬 수 있습니다. 세포 수준에서 HCQ는 자가용해소체 형성을 억제하고 2-DG 매개 ERS에 의해 유도된 자가포식 과정을 종료하여 소포체에 잘못 접힌 단백질이 지속적으로 축적되어 PERK-eIF2α-ATF-4-를 통해 지속적인 ERS가 생성되었습니다. CHOP 축을 이용하여 생존 과정에서 세포 사멸로의 전환을 촉발했습니다. 우리의 연구는 삼중 음성 유방암에 대한 대사 방해 물질에 대한 연구 관심을 강화하고 항암 치료제로서 2-DG와 HCQ의 조합의 잠재력을 강조했습니다.

유방암은 여성에게 가장 흔하게 진단되는 종양 중 하나입니다[1]. 조기 발견, 영상화 및 표적 치료와 같은 새로운 기술의 임상적 적용에도 불구하고 매년 많은 수의 여성이 유방암 진행으로 사망합니다[2]. 개 유방 종양(CMT)은 또한 중성화 수술을 하지 않은 개에서 발생률이 높은 종양 유형 중 하나입니다[3]. CMT는 유사한 생리적, 유전적, 역학적 특성을 공유하기 때문에 인간 종양 연구에 가장 적합한 동물 모델 중 하나입니다[4]. 그러나 현재 사용되는 화학요법 약물은 강한 세포 독성 부작용과 약물 내성으로 인해 제한적이다[5, 6]. 따라서 안전하고 효과적인 새로운 치료 전략이 시급히 필요합니다.

암세포는 산화적 인산화를 통해 ATP를 생산하는 정상 세포보다 해당과정을 통해 포도당으로부터 에너지를 얻을 가능성이 더 높습니다. 따라서 해당작용의 억제는 유방 종양에 대한 효과적인 잠재적 치료 전략으로 간주됩니다 [8].

2-디옥시글루코스(2-DG)는 포도당 유사체로서 포도당 흡수의 핵심 단백질인 포도당 수송체와 결합하여 경쟁적으로 포도당 흡수를 억제하고 해당과정을 더욱 억제할 수 있습니다[9, 10]. 또한, 2-DG-GDP는 2-DG 대사의 하류 생성물이며, 구조상 만노스-GDP와 유사하기 때문에 N-연결 글리코실화를 방해할 수 있습니다[11]. 따라서 2-DG는 또한 소포체(ER)에서 펼쳐진/잘못 접힌 단백질의 지속적인 축적을 유도할 수 있으며, 이는 소포체 스트레스(ERS) 및 후속 사망을 유발할 수 있습니다[12, 13]. 반면, ERS는 보호적인 자가포식을 활성화하고 결함이 있는 단백질과 세포 소기관의 제거를 중재하는데, 이는 2-DG 단독 요법이 긍정적인 결과를 거의 얻지 못한 이유일 수 있습니다[14, 15].

하이드록시클로로퀸(HCQ)은 류마티스 및 감염성 질환을 포함한 임상 질환 치료에 널리 사용됩니다[16, 17]. 더욱이, 최근 연구 증거는 리소좀을 탈산성화하여 자가포식을 억제할 수 있기 때문에 종양학 연구에서 HCQ의 긍정적인 역할을 보여줍니다[18, 19].

본 연구에서 우리는 HCQ와 2-DG의 병용 치료가 자가포식 억제 및 지속적인 ERS 메커니즘 하에서 4T1 세포(마우스 기원) 및 CMT-7364 세포(개 기원)의 생존력을 억제하는 데 시너지 효과가 있음을 보여줍니다.

이전에 보고된 바와 같이, HCQ와 2‐DG는 다양한 암세포에 세포독성을 나타냅니다[12, 19]. 다양한 종의 유방 종양에서 약물의 작용 방식을 보다 포괄적으로 탐색하기 위해 우리는 인간 유방 종양의 일반적으로 적용되는 모델인 CMT-7364 및 4T1 세포를 선택했습니다. 증가하는 농도의 HCQ 또는 2‐DG로 처리된 세포는 용량 의존적으로 생존력이 감소하는 것으로 나타났습니다(그림 1A, B). HCQ로 처리된 CMT-7364 및 4T1 세포의 IC50 값은 둘 다 >50 μM이었습니다. 이러한 결과와 이전 보고서를 바탕으로 추가 연구를 위해 10μM HCQ를 선택했습니다. 2-DG 단독과 달리, 10μM HCQ와 다양한 농도의 2-DG를 결합하면 세포독성이 증가했습니다(그림 1B). CMT-7364 및 4T1 세포에서 2-DG의 IC50은 각각 0.9853 및 0.7360 mM로 거의 동일했습니다. 이러한 발견을 바탕으로 1mM 2-DG를 추가 실험에 사용했습니다.